Dosierung bei Niereninsuffizienz
Gentamicin
 
Q0 * 0.04 [1-3]
HWZ ** 2.3 h zusätzlich terminale HWZ 125 Stunden [1-3].
Allgemeines Die Anwendung von Aminoglykosiden wird durch ihre geringe therapeutische Breite erschwert. Um eine potentiell toxische Arzneimittel-Kumulation zu vermeiden, ist bei verminderter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosierung notwendig; gleichzeitig müssen jedoch bei schweren Infekten mit gram-negativen Keimen unbedingt bakterizide Antibiotikakonzentrationen im Serum erreicht werden.
Für viele Indikationen deuten Studien darauf hin, dass eine einmal tägliche Gabe der gesamten Tagesdosierung äquieffektiv und vermutlich weniger nephrotoxisch ist [4,8,18,19]. In einigen Indikationen ist jedoch teilweise noch die traditionelle dreimal tägliche Gabe üblich [6].
Die Empfehlungen zur Dosisanpassung in den Fachinformationen beruhen auf der traditionellen dreimal täglichen Gabe, erscheinen jedoch aus pharmakodynamischer Sicht als nicht ideal, da mit solchen Dosierungen keine hohen Spitzenspiegel erreicht werden [17].
Bei schwerer Sepsis ist das Verteilungsvolumen vergrößert, so dass eine höhere Startdosis sinnvoll sein kann [9,10].
UAW Ototoxizität:
Ototoxizität ist oft irreversibel.
Das Risiko scheint dosisabhängig, genetisch determiniert [12] und bei vorbestehender Niereninsuffizienz oder ototoxischer Komedikation [5,22] höher zu sein. Ein Unterschied zwischen einmal täglicher und dreimal täglicher Gabe scheint nicht zu bestehen.
Acetylcystein scheint einen protektiven Einfluss zu haben [11,20].
Aktive Metaboliten Keine Metaboliten bekannt.
UAW an der Niere und Harnwegen UAW Nephrotoxizität:
Nephrotoxizität ist meist reversibel.
Das Risiko korreliert mit Tal- bzw. Durchschnittskonzentrationen, sowie der Therapiedauer.
Das Risiko ist bei einmal täglicher Gabe geringer als bei der traditionellen dreimal täglichen Gabe.
Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder potentiell nephrotoxischer Komedikation haben ein erhöhtes Risiko [7].
UAW bei niereninsuffizienten Patienten Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz haben ein erhöhtes Risiko für Nephro- und Ototoxizität.
Studien bei Niereninsuffizienz Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von 2,3 auf etwa 50 Stunden verlängert.
Aminoglykoside sind effektiv dialysierbar. Bei einer Hämodialyse werden etwa 50% eliminiert.
* Q0 = Extrarenal ausgeschiedener bioverfügbarer Dosisanteil bei normaler Nierenfunktion
** HWZ = Dominante Eliminationshalbwertszeit bei normaler Nierenfunktion
 
Klinisches Management
Bei Niereninsuffizienz ist die Dosierung anzupassen.
Die folgenden Empfehlungen beziehen sich auf normalgewichtige Patienten.
Bei Niereninsuffizienz mit GFR um 30 ml/min:
- Startdosis 120-160 mg
- Erhaltungsdosis 120 mg alle 24 Stunden
- Spiegelkontrolle im Verlauf (siehe unten).
Niereninsuffizienz, dialysepflichtig, Hämodialyse dreimal pro Woche [13,23]
- Startdosis 120-160 mg
- Erhaltungsdosis 120-160 mg nur nach Dialyse (1,7 mg/kg)
- Spiegelkontrolle im Verlauf (direkt vor Dialyse)
- Kommentar: Die Erhaltungsdosis wird üblicherweise am Dialysetag nach der Dialyse gegeben. Pharmakodynamische Überlegungen sprechen für die Gabe einer normalen Aminoglykosid-Dosis kurz vor Beginn einer Dialyse. Dieses Vorgehen, für das es bisher nur sehr wenig klinische Daten gibt, sollte bei nachgewiesener Resistenz und fehlenden Alternativen erwogen werden [15,21].
Niereninsuffizienz, dialysepflichtig, kontinuierliche extrakorporale Nierenersatztherapie [13]
- Startdosis 160-240 mg (2-3 mg/kg)
- Erhaltungsdosis 120 mg (1,5-2,5 mg/kg) sobald Konzentration <3-5 mg/l.
Prophylaktische Maßnahmen
- Potentiell nephrotoxische und/oder ototoxische Komedikation nach Möglichkeit vermeiden (z.B. Amphotericin B, Vancomycin, hochdosierte Schleifendiuretika, NSARs, Cisplatin, Cyclosporin, jodhaltige Kontrastmittel).
- Auf ausreichende Hydrierung des Patienten achten.
- Bei Dialysepatienten Gabe von Acetylcystein erwägen (2*600 mg/d) [11,20].
Monitoring
- Nephrotoxizität: Serum-Kreatinin
- Ototoxizität: Regelmäßige Befragung nach Ohrensausen, Hörverlust, Schwindel
- Serumkonzentration des Aminoglykosids (insbesondere bei älteren Patienten, GFR <50 ml/min und/oder Therapiedauer >1 Woche).
Talspiegel (korrelieren mit Toxizität)
- Ziel(tal)spiegel bei schweren Infekten bei einmal täglicher Gabe (oder seltener) [13]
-- Patient nicht dialysepflichtig: <1 mg/l
-- Patient dialysepflichtig: 3-5 mg/l
- Kommentar: Falls der Talspiegel zu hoch ist, sollte vorzugsweise eine Verlängerung des Dosierungsintervalls erwogen werden (damit weiterhin hohe Spitzenspiegel erreicht werden). Im Einzelfall (z.B. Talspiegel nur geringfügig zu hoch, Intervall durch Hämodialyse-Schema vorgegeben) kann auch eine Dosisreduktion vertretbar sein.
Spitzenspiegel (korrelieren mit Effektivität; Abnahme 1 h nach Ende der Infusion) [16]
- Im Einzelfall kann eine Bestimmung der Spitzenspiegel erwogen werden [14]
- Ziel(spitzen)spiegel
-- Minimale Hemmkonzentration (MHK) des relevanten Erregers bekannt: Cmax / MHK >8
-- Minimale Hemmkonzentration unbekannt: Cmax >10 mg/l.
 
Referenzen
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  2. Taeschner W, Vozeh S. Pharmacokinetic drug data. In: Speight TM, Holford NHG, editors. Avery´s Drug Treatment. 4th ed. adis International; 1997. Appendix A: p. 1629-64.
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  4. Barza M, Ioannidis JP, Cappelleri JC, Lau J. Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. BMJ 1996;312:338-45.
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  8. Buchholtz K, Larsen CT, Schaadt B, Hassager C, Bruun NE. Once versus twice daily gentamicin dosing for infective endocarditis: a randomized clinical trial. Cardiology 2011;119:65-71.
  9. Buijk SE, Mouton JW, Gyssens IC, Verbrugh HA, Bruining HA. Experience with a once-daily dosing program of aminoglycosides in critically ill patients. Intensive Care Med 2002;28:936-42.
  10. Duszynska W, Taccone FS, Hurkacz M, Kowalska-Krochmal B, Wiela-Hojenska A, Kübler A. Therapeutic drug monitoring of amikacin in septic patients. Crit Care 2013;17:R165.
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  13. Heintz BH, Matzke GR, Dager WE. Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy 2009;29:562-77.
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  16. Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis 1987;155:93-9.
  17. Pagkalis S, Mantadakis E, Mavros MN, Ammari C, Falagas ME. Pharmacological considerations for the proper clinical use of aminoglycosides. Drugs 2011;71:2277-94.
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  19. Smyth AR, Bhatt J. Once-daily versus multiple-daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;2:CD002009.
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  21. Veinstein A, Venisse N, Badin J, Pinsard M, Robert R, Dupuis A. Gentamicin in hemodialyzed critical care patients: early dialysis after administration of a high dose should be considered. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:977-82.
  22. Verdel BM, van Puijenbroek EP, Souverein PC, Leufkens HG, Egberts AC. Drug-related nephrotoxic and ototoxic reactions : a link through a predictive mechanistic commonality. Drug Saf 2008;31:877-84.
  23. Czock D, Keller F. Antibiotikadosierung bei Dialysepatienten. Der Nephrologe 2014;9:477-87.
 
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Letzte Aktualisierung: 06.10.2016