Dosierung bei Niereninsuffizienz
Enoxaparin
 
Q0 * 0.23 Schätzwert anhand von pharmakokinetischen Änderungen bei Niereninsuffizienz [1,2].
HWZ ** 7 h nach wiederholter Gabe [5].
Allgemeines Die Angabe der HWZ bezieht sich auf die Anti-Xa-Aktivität.
Anhand des Akkumulationsverhaltens nach wiederholter Gabe [2] lässt sich auf eine terminale Halbwertszeit im Bereich von etwa 15-20 Stunden schließen, die bei wiederholter Dosierung wirkbestimmend wird.
UAW an der Niere und Harnwegen Nicht beschrieben [3,5].
UAW bei niereninsuffizienten Patienten Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Exposition gegenüber Enoxaparin erhöht, wodurch das Risiko für Blutungen ansteigt [5,11].
Das Risiko unter Enoxaparin eine Hyperkaliämie zu entwickeln, kann bei Niereninsuffizienz erhöht sein [5,12,13].
Studien bei Niereninsuffizienz Stratifizierung der Dosierung nach GFR und Körpergewicht führte zu signifikant weniger Blutungsereignissen bei scheinbar gleichbleibender Wirksamkeit (n=122, GFR >10 ml/min) [4]. In der "stratifiziert" behandelten Gruppe lagen 70% der Patienten mit Niereninsuffizienz im therapeutischen Bereich im Vergleich zu 43% in der "konventionell" behandelten Gruppe [6].
- Bei einem Gewicht <100 kg wurde 1 mg/kg (absolutes Körpergewicht) s.c. alle 12 Stunden gegeben.
- Bei einem Gewicht >100 kg wurde 1.5 mg/kg (lean body weight, LBW!) s.c. alle 12 Stunden gegeben.
- - LBW (Männer) = 1.1 * Gewicht[kg] - 120 * (Gewicht[kg] / Größe[cm] )^2.
- - LBW (Frauen) = 1.07 * Gewicht[kg] - 148 * (Gewicht[kg] / Größe[cm] )^2.
- Bei Niereninsuffizienz mit GFR <50 ml/min (berechnet nach Cockcroft & Gault, aber unter Verwendung des Idealgewichtes IBW) wurde zunächst 48 h normal dosiert (d.h. 4 Startdosen) und danach die Einzeldosis für alle weiteren Gaben reduziert, bei einem unveränderten Dosierungsintervall von 12 h. Verwendet wurde bei GFR 40-49 ml/min: 60%, bei GFR 30-39 ml/min: 50%, bei GFR 20-29 mlmin: 40% und bei GFR 10-19 ml/min: 30%.
- - IBW = 45.4 + 0.89 (Größe[cm] - 152.4) + 4.5(bei Männern).
Das Ausmaß der Elimination von Enoxaparin durch Hämodialyse ist unklar. Da Enoxaparin ein mittleres Molekulargewicht von 4500 Dalton hat, ist zu erwarten, dass dieses mit high-flux Filtern, aber nicht mit low-flux Filtern dialysierbar ist. Begrenzte Daten deuten auf eine Dialysierbarkeit mit high-flux Filtern hin [7,8].
Bei nierengesunden Schwangeren [9] und Intensivpatienten [10] wurde eine erhöhe Enoxaparin-Clearance bzw. ein erhöhter Enoxaparin-Bedarf beschrieben.
Renale Kontraindikation Keine angegeben [3,5].
* Q0 = Extrarenal ausgeschiedener bioverfügbarer Dosisanteil bei normaler Nierenfunktion
** HWZ = Dominante Eliminationshalbwertszeit bei normaler Nierenfunktion
 
Klinisches Management
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung von Enoxaparin notwendig. Basierend auf den aktuellen Daten kann eine endgültige Empfehlung nicht gegeben werden.
„Low-dose“ Antikoagulation:
Laut Anbieter sollte bei GFR <30 ml/min zur peri- und postoperativen Thromboseprophylaxe bei Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko unverändert 20 mg s.c. einmal täglich, bei Patienten mit hohem Risiko und zur Thromboseprophylaxe bei nicht-chirurgischen Patienten mit mittlerem und hohem Risiko eine leicht reduzierte Dosis von 30 mg s.c. einmal täglich gegeben werden [3].
Monitoring: besonders engmaschige Kontrolle auf Blutungszeichen. Desweiteren sollte das Serumkalium kontrolliert werden.
„Full-dose“ Antikoagulation:
Der Anbieter geht davon aus, dass bis zu einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min zumeist keine Dosisanpassung erforderlich ist. Bei einer GFR <30 ml/min wird eine normale Dosis von 1 mg/kg bei einer Verlängerung des Dosierungsintervalles von 12h auf 24h empfohlen [5].
Ein Dosierungsintervall von 24h ist möglicherweise nicht optimal, da Phasen mit subtherapeutischer Aktivität zu erwarten sind [1].
Eine Dosisanpassung von Enoxaparin ab einer GFR <50 ml/min, mit Reduktion der Einzeldosis bei unverändertem Dosierungsintervall von 12h, ist mit weniger Blutungsereignissen assoziiert [4]. Die derzeitige Studienlage erlaubt aber keine sichere Aussage über die Wirksamkeit dieser Dosierungsschemata.
Deshalb sollte bei Patienten mit GFR <50 ml/min eine Therapie mit intravenösem unfraktionierten Heparin unter PTT-Kontrolle erwogen werden, sofern die Therapiedauer nicht absehbar im Bereich von wenigen Tagen liegt.
Monitoring:
Eine anti-Xa Bestimmung sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz (insbesondere bei GFR <30 ml/min) durchgeführt werden. Bei hochgradiger Niereninsuffizienz ist mit einer Akkumulation über 1-2 Wochen zu rechnen. Deshalb sollte auch eine anti-Xa Bestimmung etwa 1 Woche nach Therapiebeginn erfolgen.
Die anti-Xa-Spitzenspiegel sollten 4 h nach der s.c. Applikation gemessen werden und nach Gabe prophylaktischer Dosierungen zwischen 0,1 und 0,4 I.E. anti-Xa/ml und nach Gabe therapeutischer Dosierungen zwischen 0,5 und 1,1 I.E. anti-Xa/ml liegen.
Desweiteren sollte das Serumkalium kontrolliert werden.
Antikoagulation während Hämodialyse: Die notwendige Dosis muss individuell gefunden werden [14,17].
Schema nach Saltissi [15,16].
- Einmalig 0,7 mg/kg (= 70 IE/kg = 0,007 ml/kg)
Alternativ: Empehlung des Herstellers [14]
Ohne erhöhtes Blutungsrisiko
- Einmalig 1 mg/kg (= 100 IE/kg = 0,01 ml/kg)
- Bei Bedarf zusätzlich 0,5-1 mg/kg
Hohes Blutungsrisiko
- Einmalig 0,5 mg/kg (doppelter Gefäßzugang)
- Einmalig 0,75 mg/kg (einfacher Gefäßzugang)
Monitoring: besonders engmaschige Kontrolle auf Blutungszeichen. Desweiteren sollte das Serumkalium kontrolliert werden.
Patienten mit erhöhter GFR:
Bei Schwangeren sowie bei Patienten ohne Nierenversagen auf der Intensiv-Station sollte ebenfalls eine anti-Xa Bestimmung erfolgen, da höhere Dosierungen nötig sein können.
 
Referenzen
  1. Green B, Greenwood M, Saltissi D, Westhuyzen J, Kluver L, Rowell J, Atherton J. Dosing strategy for enoxaparin in patients with renal impairment presenting with acute coronary syndromes. Br J Clin Pharmacol 2005;59:281-90.
  2. Feng Y, Green B, Duffull SB, Kane-Gill SL, Bobek MB, Bies RR. Development of a dosage strategy in patients receiving enoxaparin by continuous intravenous infusion using modelling and simulation. Br J Clin Pharmacol 2006;62:165-76.
  3. Fachinformation Clexane 20mg/40mg, Stand März 2008
  4. Barras MA, Duffull SB, Atherton JJ, Green B. Individualized compared with conventional dosing of enoxaparin. Clin Pharmacol Ther 2008;83:882-8.
  5. Fachinformation Clexane®, Stand Juli 2009
  6. Barras MA, Duffull SB, Atherton JJ, Green B. Individualized dosing of enoxaparin for subjects with renal impairment is superior to conventional dosing at achieving therapeutic concentrations. Ther Drug Monit. 2010;32:482-8.
  7. McMahon LP, Chester K, Walker RG. Effects of different dialysis membranes on serum concentrations of epoetin alfa, darbepoetin alfa, enoxaparin, and iron sucrose during dialysis. Am J Kidney Dis. 2004;44:509-16.
  8. Isla A, Gascón AR, Maynar J, Arzuaga A, Corral E, Martín A, Solinís MA, Muñoz JL. In vitro and in vivo evaluation of enoxaparin removal by continuous renal replacement therapies with acrylonitrile and polysulfone membranes. Clin Ther. 2005;27:1444-51.
  9. Lebaudy C, Hulot JS, Amoura Z, Costedoat-Chalumeau N, Serreau R, Ankri A, Conard J, Cornet A, Dommergues M, Piette JC, Lechat P. Changes in enoxaparin pharmacokinetics during pregnancy and implications for antithrombotic therapeutic strategy. Clin Pharmacol Ther. 2008;84:370-7.
  10. Robinson S, Zincuk A, Strøm T, Larsen TB, Rasmussen B, Toft P. Enoxaparin, effective dosage for intensive care patients: double-blinded, randomised clinical trial. Crit Care. 2010;14:R41.
  11. Schmid P, Fischer AG, Wuillemin WA. Low-molecular-weight heparin in patients with renal insufficiency. Swiss Med Wkly. 2009;139:438-52.
  12. Koren-Michowitz M, Avni B, Michowitz Y, Moravski G, Efrati S, Golik A. Early onset of hyperkalemia in patients treated with low molecular weight heparin: a prospective study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2004;13:299-302.
  13. Edes TE, Sunderrajan EV. Heparin-induced hyperkalemia. Arch Intern Med. 1985;145:1070-2.
  14. Fachinformation Clexane® multidose 100mg/ml, 5ml, Stand Mai 2014
  15. Saltissi D, Morgan C, Westhuyzen J, Healy H. Comparison of low-molecular-weight heparin (enoxaparin sodium) and standard unfractionated heparin for haemodialysis anticoagulation. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2698-703.
  16. Klingel R, Schwarting A, Lotz J, Eckert M, Hohmann V, Hafner G. Safety and efficacy of single bolus anticoagulation with enoxaparin for chronic hemodialysis. Results of an open-label post-certification study. Kidney Blood Press Res 2004;27:211-7.
  17. Czock D, Sommerer C. Niedermolekulare Heparine bei Niereninsuffizienz - Was ist bei der Anwendung zu beachten? Dialyse aktuell 2015; 19 (2): 78-85.
 
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Letzte Aktualisierung: 27.01.2015