Dosierung bei Niereninsuffizienz
Colistin
 
Q0 * unbekannt
HWZ ** 9.1 h HWZ von Colistin nach Gabe von Colistimethat [10].
Allgemeines Es sind mehrere Dosisangaben und -einheiten in Gebrauch! Dabei entsprechen 150 mg Colistin base activity (CBA) etwa 5 Millionen Einheiten bzw. 400 mg Colistimethat (CMS) [10].
Die optimalen Zielkonzentrationen von Colistin sind noch unklar. Den Empfehlungen im klinischen Management liegt eine durchschnittliche Steady-state Plasma-Colistin-Zielkonzentration von 2,5 mg/l zu Grunde [10].
Aktive Metaboliten Bei intravenöser Gabe wird das nicht oder sehr schwach wirksame Colistimethat (=CMS =Colistinmethansulfonat) verabreicht, das durch Hydrolyse in die aktive Form umgewandelt wird [10].
UAW an der Niere und Harnwegen Colistin führt zu Epithelzellschädigungen der Nierentubuli und Tubulusnekrosen [1]. Grundsätzlich ist Nephrotoxizität nach IV-Gabe sehr häufig [10,11], dosisabhängig [12,13], meist reversibel [2], selten persistierend [3], und bei Übergewicht [11], vorbestehender Niereninsuffizienz [13], Komedikation mit anderen nephrotoxischen Substanzen oder Rifampicin gehäuft [12,13].
Nach oraler Gabe wird Colistin kaum resorbiert und nephrotoxische Reaktionen sind bislang nicht bekannt, können aber insbesondere bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder bei geschädigter Darmwand nicht ausgeschlossen werden.
UAW bei niereninsuffizienten Patienten Colistintherapie wurde mit einer Reihe reversibler [7] neurotoxischer Reaktionen (z.B. periorale Parästhesien, Ataxie [8]) in Zusammenhang gebracht, die bei Niereninsuffizienz gehäuft waren, deren Kausalzusammenhang mit der Colistinexposition allerdings nicht erwiesen ist [12].
Studien bei Niereninsuffizienz Bei hochgradiger Niereninsuffizienz war die Halbwertszeit von Colistimethat (CMS) von 4,6 auf 11 und von Colistin von 9,1 auf 13 Stunden verlängert. Bei Niereninsuffizienz wird als Folge der geringeren CMS Elimination ein größerer Anteil in Colistin umgewandelt [10].
Sowohl CMS als auch Colistin werden durch Hämodialyse eliminiert [4,9,10]. Aufgrund der Molekulargewichte (von im Mittel 1743 und 1163 Dalton) ist zu vermuten, dass eine Hämodialyse mit Low-flux-Membranen nicht zu einer effektiven Elimination führt.
In kritisch kranken Patienten mit CVVHDF führte eine Dosis von 160 mg CMS (= 2 Mio. Einhheiten) alle 8 Stunden [16] oder weniger [17] zu Colistin-Konzentrationen die als zu niedrig eingeschätzt werden.
In einem kritisch kranken Patienten mit akuter Nierenschädigung, der täglich dialysiert wurde (Dauer ca. 9h, Blutfluss 191 ml/min, Dialysatfuss 121 ml/min, high-flux Membran) führte eine Dosis von 3 Millionen Einheiten alle 8 Stunden zu Colistin-Konzentrationen, die als wirksam eingeschätzt werden [19].
Renale Kontraindikation Keine angegeben [1,2,5].
* Q0 = Extrarenal ausgeschiedener bioverfügbarer Dosisanteil bei normaler Nierenfunktion
** HWZ = Dominante Eliminationshalbwertszeit bei normaler Nierenfunktion
 
Klinisches Management
Inhalative oder orale Gabe:
- Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig.
Intravenöse Gabe:
Bei normalgewichtigen Patienten mit Niereninsuffizienz kann folgendes vereinfachtes Schema verwendet werden
Am 1. Tag
- einmalig 9 Mio. Einheiten
Ab dem 2. Tag
- GFR 30-60 ml/min: 4 Mio. Einheiten alle 12 h
- GFR 15-<30 ml/min: 3 Mio. Einheiten alle 12 h
- GFR <15 ml/min: 2 Mio. Einheiten alle 12 h
- Nierenversagen / Intermittierende Hämodialyse: 1,5 Mio. Einheiten alle 12 h; nach Dialyse zusätzlich 1,5 Mio. Einheiten
- Nierenversagen / tägliche Geniusdialyse: 4 Mio. Einheiten alle 12 h
- Nierenversagen / CVVHD: bis zu 8 Mio. Einheiten alle 12 h.
Monitoring: Nierenfunktion, Zeichen der Neurotoxizität.
Alternativ, insbesondere bei Unter-/Übergewicht des Patienten, können folgende Formeln verwendet werden.
Intravenöse Gabe, Startdosis (unabhängig von der Nierenfunktion) [6,10,14,15,18]:
- Bei kritisch kranken Patienten sollte eine Startdosis erwogen werden.
- Startdosis [mg CBA] = 5 * Gewicht.
- Startdosis [Mio. Einheiten] = 0.167 * Gewicht.
- Gewicht = der niedrigere Wert von tatsächlichem Gewicht oder Idealgewicht [kg].
- Infusionsdauer: 0.5-1 Stunde.
- Eine maximale Dosis von 300 mg CBA bzw. 10 Mio. Einheiten sollte dabei nicht überschritten werden.
Intravenöse Gabe, Erhaltungsdosis [10]:
- Wenn eine Startdosis (wie oben angegeben) verwendet wurde, sollte die erste Erhaltungsdosis 24 Stunden nach Gabe der Startdosis erfolgen.
- Erhaltungs(tages)dosis [mg CBA] = 3,75 * Kreatinin-Clearance [ml/min] + 75 (Diese Tagesdosis wird auf zwei Gaben aufgeteilt).
- Erhaltungs(tages)dosis [Mio. Einheiten] = 0,125 * Kreatinin-Clearance [ml/min] + 2,5 (Diese Tagesdosis wird auf zwei Gaben aufgeteilt).
Intravenöse Gabe, Erhaltungsdosis, intermittierende Hämodialyse [10,20]:
- Wenn eine Startdosis (wie oben angegeben) verwendet wurde, sollte die erste Erhaltungsdosis 24 Stunden nach Gabe der Startdosis erfolgen.
- Erhaltungs(tages)dosis [mg CBA] = 75-90 (Diese Tagesdosis wird auf zwei Gaben aufgeteilt).
- Erhaltungs(tages)dosis [Mio. Einheiten] = 2,5-3 (Diese Tagesdosis wird auf zwei Gaben aufgeteilt).
- Die Hämodialyse sollte möglichst gegen Ende eines Dosierungsintervalls erfolgen.
- Im Anschluss an eine 4-stündige Hämodialyse sollten 22,5-45 mg CBA (bzw. 0,75-1,5 Mio. Einheiten) zusätzlich gegeben werden.
- Bei längerer Dialysedauer oder Dialyse früher im Dosierungsintervall kann eine höhere Ersatzdosis notwendig sein.
Intravenöse Gabe, kontinuierliche Nierenersatztherapie mit CVVHD (kontinuierliche veno-venöse Hämodialyse) [10]:
- Hier erscheint (rechnerisch) eine Gabe von 480 mg CBA (= 16 Mio. Einheiten) aufgeteilt in 2-3 Gaben pro Tag sinnvoll um übliche Konzentrationen zu erreichen. Dieser Berechnung liegen Daten von Patienten an der CVVHD (Dialysatfluss 42 ml/min, Blutfluss 150 ml/min, Membran 0,9 m2) zu Grunde.
 
Referenzen
  1. Fachinformation Colistin Tabletten, Stand Dezember 2009
  2. Fachinformation Colistin CF, Stand Juli 2010
  3. Hartzell JD, Neff R, Ake J, Howard R, Olson S, Paolino K, Vishnepolsky M, Weintrob A, Wortmann G. Nephrotoxocity associated with intravenous colistin (colistinmethate sodium) treatment at a tertiary care medical center. Clin Infect Dis 2009;48:1724-8.
  4. Marchand S, Frat JP, Petitpas F, Lemaître F, Gobin P, Robert R, Mimoz O, Couet W. Removal of colistin during intermittent haemodialysis in two critically ill patients. J Antimicrob Chemother 2010;65:1836-7.
  5. FDA Label COLISTIMETHATE, Stand 12/2009, Aufgerufen via DailyMed am 16.4.2012.
  6. Plachouras D, Karvanen M, Friberg LE, Papadomichelakis E, Antoniadou A, Tsangaris I, Karaiskos I, Poulakou G, Kontopidou F, Armaganidis A, Cars O, Giamarellou H. Population pharmacokinetic analysis of colistin methanesulfonate and colistin after intravenous administration in critically ill patients with infections caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3430-6.
  7. Reed MD, Stern RC, O'Riordan MA, Blumer JL. The pharmacokinetics of colistin in patients with cystic fibrosis. J Clin Pharmacol 2001;41:645-54.
  8. Goodwin NJ, Friedman EA. The effects of renal impairment, peritoneal dialysis, and hemodialysis on serum sodium colistimethate levels. Ann Intern Med 1968;68:984-94.
  9. Li J, Rayner CR, Nation RL, Deans R, Boots R, Widdecombe N, Douglas A, Lipman J. Pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and colistin in a critically ill patient receiving continuous venovenous hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:4814-5.
  10. Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V, Paterson DL, Shoham S, Jacob J, Silveira FP, Forrest A, Nation RL. Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:3284-94.
  11. Gauthier TP, Wolowich WR, Reddy A, Cano E, Abbo L, Smith LB. Incidence and predictors of nephrotoxicity associated with intravenous colistin in overweight and obese patients. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:2392-6.
  12. Spapen H, Jacobs R, Van Gorp V, Troubleyn J, Honoré PM. Renal and neurological side effects of colistin in critically ill patients. Ann Intensive Care 2011;1:14.
  13. Pogue JM, Lee J, Marchaim D, Yee V, Zhao JJ, Chopra T, Lephart P, Kaye KS. Incidence of and risk factors for colistin-associated nephrotoxicity in a large academic health system. Clin Infect Dis 2011;53:879-84.
  14. Dalfino L, Puntillo F, Mosca A, Monno R, Spada ML, Coppolecchia S, Miragliotta G, Bruno F, Brienza N. High-dose, extended-interval colistin administration in critically ill patients: is this the right dosing strategy? A preliminary study. Clin Infect Dis
  15. Mohamed AF, Karaiskos I, Plachouras D, Karvanen M, Pontikis K, Jansson B, Papadomichelakis E, Antoniadou A, Giamarellou H, Armaganidis A, Cars O, Friberg LE. Application of a loading dose of colistin methanesulphonate (CMS) in critically ill patients: population pharmacokinetics, protein binding and prediction of bacterial kill. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:4241-9.
  16. Karvanen M, Plachouras D, Friberg LE, Paramythiotou E, Papadomichelakis E, Karaiskos I, Tsangaris I, Armaganidis A, Cars O, Giamarellou H. Colistin methanesulfonate and colistin pharmacokinetics in critically ill patients receiving continuous venovenous hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:668-71.
  17. Markou N, Fousteri M, Markantonis SL, Zidianakis B, Hroni D, Boutzouka E, Baltopoulos G. Colistin pharmacokinetics in intensive care unit patients on continuous venovenous haemodiafiltration: an observational study. J Antimicrob Chemother 2012;67:2459-62.
  18. Rao GG, Ly NS, Haas CE, Garonzik S, Forrest A, Bulitta JB, Kelchlin PA, Holden PN, Nation RL, Li J, Tsuji BT. New Dosing Strategies for an Old Antibiotic: Pharmacodynamics of Front-Loaded Regimens of Colistin at Simulated Pharmacokinetics of Patients with Kidney or Liver Disease. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:1381-8.
  19. Strunk AK, Schmidt JJ, Baroke E, Bode-Böger SM, Martens-Lobenhoffer J, Welte T, Kielstein JT. Single- and multiple-dose pharmacokinetics and total removal of colistin in a patient with acute kidney injury undergoing extended daily dialysis. J Antimicrob Chemother 2014;69:2008-10.
  20. Jacobs M, Grégoire N, Mégarbane B, Gobin P, Balayn D, Marchand S, Mimoz O, Couet W. Population Pharmacokinetics of Colistin Methanesulfonate and Colistin in Critically Ill Patients with Acute Renal Failure Requiring Intermittent Hemodialysis. Antimicrob Agents Chemother 2016;60:1788-93.
 
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Letzte Aktualisierung: 14.04.2016