Dosierung bei Niereninsuffizienz
Cisplatin
 
Q0 * unbekannt Der Q0-Wert ist unbekannt. Auf Grund der Elimination durch irreversible Proteinbindung kann von einem eher hohen Q0-Wert ausgegangen werden [1].
HWZ ** 0.5 h Die Angabe der HWZ bezieht sich auf ultrafiltrierbares Platin. Dieses entspricht der Summe von Cisplatin und nicht proteingebundenen Cisplatin Metaboliten und ist verantwortlich für die zytostatische und toxische Wirkung [1,4,6].
Allgemeines Totales Platin (terminale HWZ: 5,4 Tage), das die Summe von proteingebundenem und nicht-proteingebundenem Platin darstellt, ist (zu späten Zeitpunkten, wenn kein ultrafiltrierbares Platin mehr nachweisbar ist) ein Maß für den Anteil des Cisplatins, das mit Proteinen reagiert hat [2,6].
Aktive Metaboliten Durch Hydrolyse entstehende positiv geladene Platinkomplexe, die mit der DNA interagieren [5].
UAW an der Niere und Harnwegen Die Nephrotoxizität stellt den dosislimitierenden Faktor für Cisplatin dar [1,3]. Risikofaktoren für Nephrotoxizität sind Hyperurikämie und Hypalbuminämie [1].
Selten kommt es zu Mikrohämaturie. Eine Hyperurikämie wird in 25-30% der Fälle beobachtet.
Die cisplatininduzierte Nephrotoxizität kann in eine akute Phase mit Elektrolytverschiebungen, insbesondere einer Hypomagnesiämie, sowie akuter Einschränkungen der GFR, und eine chronische Phase unterschieden werden. Die Nierenfunktionsstörungen können 2-3 Tage oder zwei Wochen nach der ersten Cisplatindosis auftreten. Bei Verabreichung höherer Dosen und/oder bei wiederholter Gabe in kurzen Zeitabständen kann ein akutes Nierenversagen infolge von Tubulusnekrosen auftreten, das zu Urämie und Anurie führen kann. Das Nierenversagen kann irreversibel sein [1]. In einem Einzelfall wurde über das Auftreten eines akuten Fanconi Syndroms berichtet [1].
In einer retrospektiven Analyse war Cisplatin 100 mg/m2 alle 21 Tage für 3 Zyklen mit einem höheren Risiko für eine akute Nierenschädigung als bei 30 mg/m2 alle 7 Tage über 7 Zyklen assoziiert, wobei die Gabe von Mannitol einen schützenden Effekt hatte [13].
UAW bei niereninsuffizienten Patienten Es ist zu vermuten, dass bei vorbestehender Niereninsuffizienz ein erhöhtes Risiko für Nephrotoxizität besteht. Dies ist jedoch bisher nicht in Studien belegt.
In einer multivariaten Analyse war die Abnahme der Nierenfunktion mit der geschätzten GFR vor Behandlung assoziiert [12].
Studien bei Niereninsuffizienz In den ersten zwei Stunden nach Verabreichung können ca. 8% der verabreichten Dosis durch Dialyse entfernt werden [1].
Die Pharmakokinetik von (intaktem bzw. ultrafiltrierbarem) Cisplatin bei Niereninsuffizienz ist unklar. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen freier Platin-Clearance und Kreatinin-Clearance wurde bisher nicht nachgewiesen.
Bei fünf Dialysepatienten war während (!) der Hämodialyse die Halbwertszeit nur leicht verlängert (0,82 h bei Dialysepatienten vs. 0,7 h bei drei nierengesunden Patienten) und die Gesamt-Clearance nur leicht reduziert (48,5 vs 55,2 L/h). In dieser Studie wurde die normale Dosis (dort Cisplatin 80mg/m² + Etoposid) mit noch akzeptabler Toxizität vertragen. Cisplatin wurde über 30 Minuten infundiert und die Hämodialyse innerhalb von 10 Minuten nach Ende der Cisplatin-Infusion begonnen. 4 von 5 dieser Patienten zeigten eine partielle Remission ihres Lungentumors [7].
Renale Kontraindikation Die Angaben in den Fachinformationen unterscheiden sich. Einige geben "schwere Nierenschäden" als Kontraindikation an [11]. Andere geben Nierenschäden mit Kreatinin-Clearance <60 ml/min als Kontraindikation an [10]. Im Drug label der FDA ist Cisplatin bei jedem Grad von Niereninsuffizienz kontraindiziert ("PLATINOL is contraindicated in patients with preexisting renal impairment") [9].
Eine gute Funktion der Harnwege und ausreichende Harnabflussmöglichkeiten sind eine weitere Voraussetzung für die Anwendung von Cisplatin [1].
* Q0 = Extrarenal ausgeschiedener bioverfügbarer Dosisanteil bei normaler Nierenfunktion
** HWZ = Dominante Eliminationshalbwertszeit bei normaler Nierenfunktion
 
Klinisches Management
Cisplatin sollte bei GFR <60 ml/min nicht gegeben werden. Wenn bei guter Indikation dennoch eine Behandlung mit Cisplatin durchgeführt wird, sollte eine Dosisreduktion erwogen werden. Dabei ist das Risiko der Nephrotoxizität gegen das Risiko eines unzureichenden Ansprechens auf die Therapie abzuwägen.
Zur Vermeidung von schweren Nierenschädigungen ist eine ausreichend Hydratation notwendig (kann bei Dialysepatienten entfallen).
Zur Dosierung von Cisplatin bei Niereninsuffizienz gibt es die Empfehlung die Dosis entsprechend der GFR zu reduzieren [8].
GFR 10-50 ml/min: 75%
GFR <10 ml/min: 50%.
Andere Autoren empfehlen [2]:
Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min -> 50-120 mg/m² alle 3-6 Wochen.
Kreatinin-Clearance 15-60 ml/min -> 25-60 mg/m² alle 3-6 Wochen.
Kreatinin-Clearance <15 ml/min -> 25 mg/m² alle 3-6 Wochen.
Bei Dialysepatienten, die direkt nach Cisplatingabe dialysiert werden, erscheint aber auch eine Dosis von 80 mg/m² vertretbar [7]. Dafür muss die Infusionsdauer relativ kurz sein (bei [7] 30 Minuten) und eine Hämodialyse (mit High-flux-Filter) innerhalb von 10 Minuten nach Ende der Cisplatin-Infusion begonnen werden.
 
Referenzen
  1. Fachinformation Cis Gry®, Stand Juli 2008
  2. Lichtman AM, Wildiers H, Launay-Vacher V, Steer C, Chatelut E, Aapro M. International Society of geriatric oncology (SIOG) recommendations for the adjustment of dosing in elderly cancer patients with renal insufficiency. Eur J Cancer 2007;43:14-34.
  3. Kintzel PE, Robert TD. Anticancer drug renal toxicity and elimination: dosing guidelines for altered renal function. Cancer Treatment Reviews 1995;21:33-64.
  4. O'Dwyer PJ, Stevenson JP, Johnson SW. Clinical pharmacokinetics and administration of established platinum drugs. Drugs 2000;59 Suppl 4:19-27.
  5. Fachinformation zu Cisplatin Ebewe aus dem Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand der Information Juli 2009.
  6. Vermorken JB, van der Vijgh WJ, Klein I, Hart AA, Gall HE, Pinedo HM. Pharmacokinetics of free and total platinum species after short-term infusion of cisplatin. Cancer Treat Rep 1984;68:505-513.
  7. Watanabe R, Takiguchi Y, Moriya T, Oda S, Kurosu K, Tanabe N, Tatsumi N, Tatsumi K, Nagao K, Kuriyama T. Feasibility of combination chemotherapy with cisplatin and etoposid for haemodialysis patients with lung cancer. Br J Cancer 2003;88:25-30.
  8. Aronoff GR, Bennett WM, Berns JS, Brier ME, Kasbekar N, Mueller BA, Pasko DA, Smoyer WE. Drug Prescribing in Renal Failure - Dosing Guidelines for Adults and Children. 5th ed. Philadelphia. American College of Physicians 2007
  9. Cisplatin FDA Drug label, Platinol, May 2010
  10. Fachinformation Cisplatin TEVA, Stand März 2010
  11. Fachinformation Cisplatin medac, Stand Februar 2011
  12. Hinai Y, Motoyama S, Niioka T, Miura M. Absence of effect of SLC22A2 genotype on cisplatin-induced nephrotoxicity in oesophageal cancer patients receiving cisplatin and 5-fluorouracil: report of results discordant with those of earlier studies. J Clin Pharm Ther 2013;38:498-503.
  13. Morgan KP, Snavely AC, Wind LS, Buie LW, Grilley-Olson J, Walko CM, Weiss J. Rates of Renal Toxicity in Cancer Patients Receiving Cisplatin With and Without Mannitol. Ann Pharmacother 2014;48:863-869.
 
Alle Angaben richten sich ausschließlich an Ärzte, Zahnärzte und Apotheker und sind anhand der zitierten Quellen erstellt. Eine Gewähr für die Richtigkeit, Aktualität und Vollständigkeit der Angaben kann nicht übernommen werden. Für die zu treffende Therapieentscheidung sind außerdem die individuelle Situation des Patienten sowie die jeweils aktuelle Fachinformation des einzusetzenden Arzneimittels zu berücksichtigen. Haftungsansprüche jeglicher Art aus den gemachten Angaben sind ausgeschlossen. Für Hinweise und Anregungen senden Sie uns bitte eine E-Mail. Patientenindividuelle Anfragen können leider nicht beantwortet werden.
 
Alle Rechte vorbehalten. Copyright © 1998 - 2017 Abt. Klinische Pharmakologie & Pharmakoepidemiologie, Universitätsklinikum Heidelberg. Bitte beachten Sie unseren Haftungsausschluss.
Letzte Aktualisierung: 18.06.2014